Terapia genica e leucemia: un traguardo importante e uno sguardo al futuro

terapia-geneticaUn bambino di 4 anni affetto da Leucemia Linfoblastica Acuta è il primo paziente italiano che è stato curato, all’Ospedale Bambino Gesù di Roma, con una terapia rivoluzionaria: modificare geneticamente le cellule del sistema immunitario per renderle capaci di riconoscere e attaccare il tumore.

Ad un mese dall’infusione delle cellule riprogrammate nei laboratori dell’Ospedale Bambino Gesù, il piccolo paziente sta bene ed è stato dimesso: nel midollo non sono più presenti cellule leucemiche.

La Leucemia Linfoblastica Acuta è il tumore infantile più frequente, con 400 nuovi casi ogni anno in Italia. Il bimbo sottoposto al trattamento sperimentale di terapia genica aveva già avuto due ricadute di malattia, la prima dopo trattamento chemioterapico e la seconda dopo un trapianto allogenico di midollo osseo.

«Per questo bambino – spiega il prof. Locatelli direttore del dipartimento di Onco-Ematologia Pediatrica, Terapia Cellulare e Genica dell’Ospedale Bambino Gesù– non erano più disponibili altre terapie potenzialmente in grado di determinare una guarigione definitiva. Qualsiasi altro trattamento chemioterapico avrebbe avuto solo un’efficacia transitoria o addirittura un valore palliativo. Grazie all’infusione dei linfociti T modificati, invece, il bambino oggi sta bene ed è stato dimesso. È ancora troppo presto per avere la certezza della guarigione, ma il paziente è in remissione: non ha più cellule leucemiche nel midollo. Per noi è motivo di grande gioia, oltre che di fiducia e di soddisfazione per l’efficacia della terapia. Abbiamo già altri pazienti candidati a questo trattamento sperimentale».

Ma qual è stato l’iter che ha portato a questa terapia e di cosa si tratta? La terapia genica con cellule modificate,detta CAR-Therapy (CAR-T) è stata sperimentata per la prima volta con successo nel 2012, negli Stati Uniti, su una bambina di 7 anni con leucemia linfoblastica acuta, dai ricercatori dell’Università di Pennsylvania presso il Children Hospital di Philadelphia. Da allora sono partite numerose sperimentazioni in tutto il mondo, i cui risultati hanno portato pochi mesi la Food and Drug Administration (FDA), l’agenzia del governo americano che si occupa di regolamentare i prodotti immessi nel mercato, ad approvare il primo farmaco a base di CAR-T sviluppato dall’industria farmaceutica.

L’approccio adottato dai ricercatori del Bambino Gesù, guidati dal prof. Franco Locatelli, differisce parzialmente da quello nord-americano. I medici e i ricercatori del Bambino Gesù, infatti, hanno prelevato i linfociti T (globuli bianchi) del paziente e li hanno modificati indroducendo in queste cellule un gene sintetizzato in laboratorio. Questo gene ha dato vita ad un recettore, chiamato CAR (Chimeric Antigenic Receptor), che potenzia i linfociti e li rende in grado – una volta reinfusi nel paziente – di riconoscere e attaccare le cellule tumorali presenti nel sangue e nel midollo, fino ad eliminarle completamente.  Per modificare queste cellule e introdurre il gene, si usano dei virus. Lo studio del Bambino Gesù si differenzia dallo studio americano perché sono stati utilizzati virus diversi e perché oltre al gene per il recettore CAR è stato inserito un gene cosìdetto “suicida” attivabile solo in caso di eventi avversi e in grado di uccidere proprio i linfociti T modificati. E’ la prima volta che questo sistema, adottato grazie alla collaborazione dell’Ospedale Bambino Gesù con Bellicum Pharmaceuticals, viene impiegato in una terapia genica a base di CAR-T: una misura ulteriore di sicurezza per fronteggiare i possibili effetti collaterali che possono derivare da queste terapie innovative. Diversa, infine, è la natura della sperimentazione.

Per arrivare a questo punto ci sono voluti anni di studio. Il trattamento effettuato su questo bimbo, infatti, è il frutto di quasi tre anni di lavoro di ricerca pre-clinica all’interno di un trial di tipo accademico, non industriale: uno studio tutto italiano dedicato a quest’approccio di terapia genica, finanziato dall’Associazione Italiana per la Ricerca contro il Cancro (AIRC), dal Ministero della Salute e dalla Regione Lazio. Il processo di manipolazione genetica e la produzione del costrutto originale realizzato per l’infusione – un vero e proprio farmaco biologico – avvengono interamente all’interno dell’Officina Farmaceutica (Cell Factory) del Bambino Gesù a San Paolo, autorizzata per quest’attività specifica dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Il processo di produzione dura 2 settimane, a cui vanno aggiunti circa 10 giorni per ottenere tutti i test indispensabili per garantire la sicurezza del farmaco biologico che si va ad infondere nel paziente per via endovenosa.

Secondo il prof. Locatelli: «L’infusione di linfociti geneticamente modificati per essere reindirizzati con precisione verso il bersaglio tumorale rappresenta un approccio innovativo alla cura delle neoplasie e carico di prospettive incoraggianti. Certamente siamo in una fase ancora preliminare, che ci obbliga ad esprimerci con cautela. A livello internazionale sono già avviate importanti sperimentazioni da parte di industrie farmaceutiche. Ci conforta poter contribuire allo sviluppo di queste terapie anche nel nostro Paese e immaginare di avere a disposizione un’arma in più da adottare a vantaggio di quei pazienti che hanno fallito i trattamenti convenzionali o che per varie ragioni non possono avere accesso ad una procedura trapiantologica».

Per il prof. Bruno Dallapiccola, direttore scientifico dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, inoltre, si tratta di: «Una pietra miliare nel campo della medicina di precisione in ambito onco-ematologico. Le terapie cellulari con cellule geneticamente modificate ci portano nel merito della medicina personalizzata, capace di rispondere con le sue tecniche alle caratteristiche biologiche specifiche dei singoli pazienti e di correggere i difetti molecolari alla base di alcune malattie. E’ la nuova strategia per debellare malattie per le quali per anni non siamo riusciti a ottenere risultati soddisfacenti. Un settore di avanguardia nel quale l’Ospedale non poteva non essere impegnato. Siamo riusciti in tempi record a creare un’Officina Farmaceutica, a farla funzionare, a certificarla e ad andare in produzione. Il risultato incoraggiante di oggi in campo oncoematologico, con la riprogrammazione delle cellule del paziente orientate contro il bersaglio tumorale, ci fa essere fiduciosi di avere a breve risultati analoghi nel campo delle malattie genetiche, come la talassemia, l’atrofia muscolare spinale o la leucodistrofia».

L’Officina Farmaceutica del Bambino Gesù, infatti, ha completato la preparazione delle cellule per un adolescente affetto dalla stessa malattia, la leucemia linfoblastica acuta, mentre è in corso la preparazione di CAR-T anche per una bambina affetta da neuroblastoma, il tumore solido più frequente dell’età pediatrica. Anche in questo caso, il protocollo di manipolazione cellulare e il suo impiego clinico sono stati approvati dall’Agenzia Italiana del Farmaco.

I Linfociti T, tuttavia, non sono le uniche cellule ad avere l’esclusiva di questa terapia. Si discute molto sulla possibilità che le cellule staminali del sangue possano essere utilizzate in azione combinata con i linfociti T ingegnerizzati per dare una maggior efficacia contro i tumori, come scrive Arnab sulla rivista scientifica Current Opinion in Oncology nel 2017, e come sperimentato in alcuni studi clinici, ma anche che siano proprio le cellule staminali del sangue, e quindi anche le cellule staminali del sangue del cordone ombelicale, e non i linfociti T protagoniste di queste terapie.

Il gruppo Americano di Kitchen, infatti, nel 2017 pubblica sulla rivista internazionale Plos Pathogens i vantaggi delle cellule staminali del sangue rispetto ai linfociti T, come ad esempio il fatto che la natura rigenerativa delle cellule staminali ematopoietiche fornisca un supplemento per tutta la vita di cellule T ingegnerizzate e questo, riportano gli autori, è fondamentale se questa terapia viene vista come terapia per combattere infezioni virali come HIV.

Inoltre, tra le varie fonti di cellule staminali del sangue l’argomento coinvolge soprattutto le cellule staminali del cordone ombelicale, di facile reperibilità e con caratteristiche di minore immunogenicità rispetto a quelle derivanti da atre fonti. Il gruppo Olandese di Van Til questo mese (febbraio 2018) pubblica sulla rivista Expert Review of Hematology, un articolo concludendo che il trapianto delle cellule staminali del sangue del cordone ombelicale potrebbe essere utilizzato come piattaforma per estrarre le cellule del sistema immunitario modificandole geneticamente, razionale che è applicato nello studio clinico statunitense ( dal titolo: Umbilical & Cord Blood (CB) Derived CAR-Engineered NK Cells for B Lymphoid Malignancies) effettuato nel prestigioso ospedale specializzato in tumori, M.D. Anderson Cancer Center, su 36 pazienti con tumori del sangue che hanno avuto un trattamento a base di cellule ingegnerizzate derivanti da cellule del sangue del cordone ombelicale crioconservate. Lo studio terminerà nel 2022.

La notizia del giorno e l’approfondimento sugli studi pre e clinici sull’argomento, ci danno modo di capire come dobbiamo credere e sostenere la ricerca scientifica, perché quello che sapevamo oggi può essere superato domani e che  le cellule staminali, che già tanto fanno nella medicina di oggi, saranno le protagoniste nella medicina di domani.

 

Fonti:

http://www.ospedalebambinogesu.it/terapia-genica-cellule-riprogrammate-contro-il-tumore#.WnRKqWRG3-Z

https://journals.lww.com/co-oncology/Abstract/2017/11000/Stop_and_go___hematopoietic_cell_transplantation.11.aspx

http://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1006753

http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/14712598.2017.1316713?scroll=top&needAccess=true

https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=car+and+stem+cells&Search=Apply&recrs=a&age_v=&gndr=&type=&rslt=

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT03056339?term=car+and+umbilical+stem+cells&rank=1

 

 

 

 

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